《細胞》重磅：高脂飲食逼肝細胞“退化變異”，MIT揭示：這是癌變的“危險前奏”！

一頓大餐能夠紓解心情、釋放壓力；但對身體來説，高脂飲食卻是一種隱形的壓力來源。

長期高脂飲食會帶來脂肪堆積和炎症，並引發代謝障礙相關脂肪性肝病（MASLD），進一步將進展為代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH），乃至肝細胞癌（HCC）。

致癌的深層機制是什麼？

這源於肝細胞的“生存陷阱”：為活下來，犧牲長遠健康

近期《細胞》雜誌發表的麻省理工學院（MIT）最新研究，就揭開了背後令人警惕的細胞機制。 研究團隊發現，長期高脂飲食帶來的代謝應激，會迫使肝細胞做出一個“危險選擇”：為了在惡劣環境中存活，它們會退回未成熟時的狀態，放棄正常的代謝、分泌等核心功能。這種看似“絕境求生”的適應機制，實則讓肝細胞成為了“癌變預備役”，顯著增加了未來發展為肝細胞癌（HCC）的風險。 

為了弄清高脂飲食對肝臟的影響，MIT團隊構建了高脂飲食（HFD）小鼠模型。這些小鼠在飲食誘導下，逐漸出現了MASH的典型症狀——肝臟炎症、纖維化，最終部分小鼠發展成了肝細胞癌，與人類代謝性肝病的進展路徑高度相似。

通過追蹤肝細胞的轉錄組學和表觀遺傳組學變化，研究者發現了關鍵規律：

– 慢性代謝應激會讓肝細胞“優先保命”

維持細胞存活、抵抗凋亡的基因被大量激活，確保肝細胞能在脂肪堆積、炎症肆虐的環境中活下來；

– 核心功能被“主動放棄”

多種代謝酶、分泌蛋白等肝臟專屬功能基因表達大幅下降，相當於肝細胞“罷工”了原本的本職工作，專注於“續命”。 更危險的是，這種“取捨”會帶來不可逆的風險。

研究以酮體生成限速酶HMGCS2為例，發現高脂飲食會持續下調其表達水平，而這種低表達狀態，不僅與人類肝細胞癌預後不佳直接相關，還會加速癌變進程——當團隊敲除HFD小鼠的HMGCS2基因後，肝細胞的應激反應被激化，肝癌發展速度明顯加快。在三個人類隊列研究中也證實，未發生癌變的肝組織中HMGCS2表達減少，會讓15年內患肝癌的風險顯著升高。 

此外，研究者分析公開的MASLD、MASH數據集後發現，人類患者肝細胞的基因表達變化與小鼠模型高度一致，甚至在早期MASLD階段，就已經出現了WNT通路激活等肝癌相關特徵，意味着癌變的“種子”可能在肝病初期就已埋下。 

根據最新數據，我國代謝障礙相關脂肪性肝病（MASLD）患病率已達32.9%，每3個成年人中就有1人受其困擾，且正呈現年輕化趨勢 —— 60歲以下人羣患病率已達28.7%，年輕人的“朋克飲食”正在加速肝臟損傷。

更值得警惕的是，MASLD的進展是一個“沉默的過程”：從單純脂肪堆積到炎症纖維化，再到肝硬化、肝癌，整個過程可能長達20年，且早期幾乎沒有明顯症狀。而MIT的研究告訴我們，這個過程中，肝細胞的癌變風險早已在悄悄累積，等到出現腹痛、黃疸等症狀時，往往已到晚期。

更可怕的是，這種代謝紊亂帶來的危害不止於肝臟：它會引發全身慢性炎症，增加心血管疾病、慢性腎病的風險，還與乳腺癌、結直腸癌等多種癌症的發生相關，成為全身健康的“隱形殺手”。