腫瘤浸潤淋巴細胞療法：從手術切片到回輸的實體瘤路線

什麼是 TIL：藏在腫瘤裡的自體免疫軍隊

腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TIL）指的是自然潛入腫瘤組織內、試圖攻擊癌細胞的自身免疫 T 細胞。這支部隊的特別之處在於，它們是從患者自身的腫瘤裡「就地招募」而來，已經在腫瘤微環境中見過癌細胞釋放的抗原，理論上對腫瘤更具特異性。自 1980 年代美國國家癌症研究所（NCI）的 Rosenberg 團隊提出過繼性細胞治療構想以來，TIL 一直是實體瘤細胞免疫治療的重要路線之一。與需要基因改造來「重新導向」的 CAR-T 不同，TIL 是自然存在的多克隆細胞群，能同時辨識腫瘤上的多種抗原，包括個體特有的突變新抗原。這使得它在本質上更接近「放大患者既有的抗癌反應」，而非「從零設計一種新受體」，也因此在抗原廣度上與單一靶點的 CAR-T 形成互補。

製備流程：一塊腫瘤如何變成數十億個戰鬥細胞

TIL 的製備是一場與時間賽跑的離體擴增。醫師先透過手術取得一小塊腫瘤組織，在實驗室中以酵素與機械方式將其消化成單細胞懸浮液，從中篩選並培養那些能夠生長的 TIL。關鍵的「快速擴增流程」（rapid expansion protocol）會加入照射過的異體淋巴細胞作為餵養細胞，並以抗 CD3 抗體與高濃度介白素-2（IL-2）刺激，在約兩到三週內把細胞數量從百萬級放大到數十億甚至上百億級。整個過程對無菌與細胞活性監測要求極高，任何一環汙染或擴增失敗，都可能讓這批細胞報廢。擴增完成後，細胞還需經過放行檢測，確認無微生物汙染且活率達標，才能進入回輸階段。也正因為製程漫長且仰賴腫瘤樣本品質，TIL 的生產本身就是一道篩選——約有一部分患者的腫瘤無法擴出足量 TIL，這是這條路線固有的生物學限制，而非操作失誤。

為什麼需要淋巴清除與高劑量細胞因子

回輸 TIL 前，患者通常會先接受淋巴清除化療（常用環磷酰胺合併氟達拉濱），目的不是直接殺癌，而是清空體內一部分既有淋巴細胞與抑制性免疫細胞，為輸入的 TIL 騰出「生態位」與生長空間。隨後的回輸往往伴隨高劑量 IL-2 支持，以維持 TIL 的存活與增殖。這套組合帶來明確的副作用：高劑量 IL-2 可引發毛細血管滲漏症候群、低血壓與器官灌注不足，需要加護等級的監測；淋巴清除化療也有其骨髓抑制與感染風險。這與 CAR-T 常見的細胞因子釋放症候群（CRS）是不同機制，但在「免疫效應細胞被大規模激活」這點上有共通的安全課題，相關機制可參考 細胞因子釋放症候群與神經毒性：CAR-T 等免疫細胞療法的特有安全課題 的整理。換言之，TIL 的療效與毒性是一體兩面，必須在同樣嚴謹的醫療環境下權衡，絕非門診層級的輕鬆處置。

2024 年的一個里程碑：黑色素瘤適應症獲核准

2024 年 2 月，美國 FDA 核准 lifileucel（商品名 Amtagvi）用於已接受過系統性治療、仍處於不可切除或轉移狀態的晚期黑色素瘤成人患者，這是率先獲核准的 TIL 療法，也是實體瘤過繼性細胞治療的一個標誌性進展。該核准基於一項樞紐臨床研究的客觀緩解資料，公開報告的整體反應率約落在三成上下，其中少數患者達到完全緩解，且部分反應可維持較長時間；確切數字應以核准說明書與原論文為準，不應被粗略轉述。值得注意的是，這項適應症鎖定的是「已用盡多線治療」的難治族群，而非早期或可切除病竈，這清楚描出 TIL 當前的定位：它是後線選項，而非取代手術或標準系統治療的前線武器。這與 已獲批准的細胞療法有哪些？看清「核准」與「未核准」之間的鴻溝 所整理的「核准與未核准之間的鴻溝」精神一致。

誰適合、誰不適合：真實世界的患者選擇

從真實世界角度，TIL 並非人人適用。首先，它需要一塊「可取用且足夠大」的腫瘤組織供擴增，早期小病竈或無法安全取樣的患者可能被排除；其次，高劑量 IL-2 與淋巴清除的毒性，使得有心臟、肺臟或腎臟重大疾病、或體能狀態過差的患者不適合。此外，TIL 屬於自體細胞，不會像異體移植物那樣引發傳統意義的排斥，但患者仍須面對細胞因子相關毒性與感染防護，相關免疫學基礎可見 回輸的細胞會被身體排斥嗎？免疫原性、宿主反應與長期存續的科學。適用與否的判斷必須由具細胞治療經驗的多專科團隊，結合腫瘤分期、器官功能與先前治療史共同決定，不應由單一指標下定論。對患者而言，最務實的態度是把它視為「在標準治療失效後的一條額外路徑」，而非確定有效的救命稻草——本質上它仍是風險與機會並存、標準治療之外的選擇。

證據的邊界：反應率之外的未解問題

即便獲得核准，TIL 的證據邊界仍清楚存在。首先，目前最紮實的數據集中在黑色素瘤，其他實體瘤（如宮頸癌、肺癌、大腸癌）雖有早期研究，但樣本量有限、追蹤時長仍不足，尚無定論。其次，反應並非人人出現，且即便出現，其持久性在不同患者間差異顯著，目前仍缺乏能精準預測誰會反應的生物標記。第三，製造成功率與腫瘤類型、取樣品質高度相關，失敗意味著患者等待數週卻無法回輸，這是一種常被忽略的機會成本。正因如此，學界普遍認為 TIL 的下一步不在於「證明它有效」，而在於「搞清楚它對誰最有效、能否簡化製程與降低毒性」。對一般讀者而言，理解這些未解問題，比單看「核准」二字更重要——這也是我們在 實體腫瘤細胞療法為什麼卡關：從腫瘤微環境到 T 細胞耗竭的轉譯難題 中反覆強調的：實體瘤的免疫治療，距離普遍適用還有很長的路，TIL 的核准是里程碑，但不是終點。

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參考資料

· 美國食品藥物管理局（FDA）2024 年 2 月核准 lifileucel（Amtagvi）用於經治後不可切除或轉移性黑色素瘤的官方公告 · Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science. 2015;348(6230):62-68. · 美國國家癌症研究所（NCI）腫瘤免疫學門診長期推動的 TIL 過繼性細胞治療研究計畫

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