實體腫瘤細胞療法為什麼卡關：從腫瘤微環境到 T 細胞耗竭的轉譯難題

By李亮

作者：李亮 ｜ 中安康華

醫學審閱：李亮 ｜ 中安康華醫學團隊
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血液腫瘤與實體腫瘤：細胞療法成效為何落差懸殊

CAR-T 等細胞療法在血液惡性腫瘤（如復發難治的急性淋巴性白血病、彌漫性大 B 細胞淋巴瘤）已獲得多國監管核准，部分患者在單次回輸後可達到深度且持久的緩解。然而同一套架構搬到實體腫瘤（如肺腺癌、肝細胞癌、胰臟癌、神經膠質瘤）時，整體反應率與持久性明顯遜色。這並非單一技術缺陷，而是實體腫瘤的生理環境本質上比血液腫瘤更難被免疫細胞攻破。要理解這道鴻溝，得先從腫瘤所在的位置與微環境談起。血液腫瘤的癌細胞懸浮在循環與骨髓中，改造後的 T 細胞較容易接觸；實體腫瘤則形成緻密組織、被多重屏障包裹，外加上一套主動抑制免疫的「微環境」生態。根據美國食品藥物管理局（FDA）截至目前的核准清單，已獲准的 CAR-T 產品絕大多數仍集中在血液腫瘤適應症，實體腫瘤尚未有同類產品進入常規核准，這本身就說明了轉譯難度。

腫瘤微環境的「三道牆」：從物理屏障到免疫抑制

第一道牆是物理與結構性的。實體腫瘤外圍常有緻密的基質、纖維化組織與異常血管，改造 T 細胞要從血液穿出血管壁、再穿過間質到達癌巢並不容易，許多細胞在半路就耗損或失去活性。第二道牆是代謝與缺氧。腫瘤核心常處於缺氧、酸性和營養匱乏狀態，T 細胞在這種環境下功能會被壓抑。第三道牆最關鍵：腫瘤會招募調節性 T 細胞、髓源性抑制細胞與腫瘤相關巨噬細胞，並釋放 TGF-β、IL-10 等抑制性細胞因子，主動把局部免疫反應「調靜音」。這三道牆彼此疊加，使得即便 CAR-T 細胞成功辨認腫瘤，也常陷入「看得到、打不動」的困境。這也是為什麼單純提高 T 細胞數量往往不足以跨越門檻，必須同時處理微環境的抑制信號。

靶點難尋：腫瘤特異性抗原與脫靶風險的兩難

設計 CAR-T 必須選定一個「靶點」——也就是腫瘤細胞表面過度表現、而正常組織幾乎不表現的抗原。血液腫瘤有相對乾淨的靶點（例如 CD19），但實體腫瘤缺乏真正腫瘤專一、且為細胞生存所必需、健康組織又不表現的標的。常見候選如 HER2、CEA、MESO（間皮素）、GPC3、EGFR 等，多半在正常組織也有低度表現；一旦 CAR-T 攻擊這些正常器官，就可能引發嚴重甚至致命的「靶向非腫瘤毒性」（on-target/off-tumor toxicity）。例如早期以高親和力 HER2 CAR-T 治療的個案曾出現致命的肺部毒性。這形成兩難：親和力低怕抓不到腫瘤，親和力高又怕誤傷正常組織。靶點選擇因此成為實體瘤細胞療法安全性設計的核心難題之一，也解釋了為何許多候選靶點止步於早期臨床。

T 細胞耗竭與浸潤不足：細胞進不去、也撐不久

即便 T 細胞成功進入腫瘤，實體腫瘤還會誘發 T 細胞「耗竭」（exhaustion）——一種功能漸失、持續表現抑制性受體（如 PD-1、TIM-3、LAG-3）的狀態。耗竭的 T 細胞增殖與殺傷能力下降，難以維持長期控制。另一方面，改造細胞在體內的持久性（persistence）也影響療效；在血液腫瘤中，CAR-T 有時能存活數月乃至更久並持續監控，但在實體腫瘤的惡劣微環境裡，細胞往往更早凋亡或失能。這兩個現象——浸潤不足與耗竭——正是許多實體瘤試驗中「部分反應短暫、隨後復發」的結構性原因。目前尚無定論的共識是：單一靶點的策略可能天然受限，需要組合或序貫的設計來維持壓力。

修飾策略的嘗試：從局部遞送到的裝甲化設計

為了突破上述限制，研究者在工程面上提出多條路徑。其一是「裝甲化」CAR（armored CAR）：在 T 細胞中同時表現 IL-12 等促炎細胞因子，試圖在腫瘤局部逆轉抑制環境，但這類設計須謹慎平衡全身性發炎風險。其二是切換靶點邏輯，例如使用雙特異性或「與門」邏輯，只有在兩個抗原同時出現時才活化，以提升腫瘤特異性、降低脫靶。其三是局部遞送——直接將細胞注射到腫瘤所在腔室（如腦室、胸膜腔），繞過全身巡邏的低效率；像針對復發膠質母細胞瘤的局部給藥已在早期試驗探索。其四是組合療法，例如合併檢查點抑制劑、放療或溶瘤病毒，先鬆動微環境再讓 CAR-T 進場。這些策略各有代價與未證實之處，目前多停留在早期臨床或臨床前階段。

證據現狀與誠實的期待：早期試驗的與未跨越的門檻

綜觀已發表的實體瘤 CAR-T 與其他細胞療法數據，多數仍屬第一期或第二期、樣本量有限、追蹤時長仍不足，且反應標準與終點指標異質，難以橫向比較。少數適應症（如某些肉瘤、惡性間皮瘤、腦瘤的局部療法）出現令人振奮的部分反應個案，但轉化為可重複、持久的整體獲益仍需更多研究。監管層面，實體瘤細胞療法目前絕大多數仍被歸類為試驗性介入；患者在考慮參與臨床試驗時，應理解其風險與局限，包括細胞製備失敗、嚴重細胞因子釋放症候群（相關安全課題可參見本站的 CAR-T 特有安全專文）、以及療效不確定的現實。誠實地說，實體腫瘤細胞療法是充滿前景但尚在早期的方向，不應與已成熟的血液腫瘤療法混為一談。

患者決策清單：什麼情況下實體瘤細胞療法仍在試驗階段

如果你或家屬正考慮實體腫瘤相關的細胞療法，可先用以下清單自我把關：一、詢問該療法是否已在你所在地區獲監管核准，還是僅限臨床試驗；二、確認是否有同行評議文獻支持其所聲稱的適應症，而非僅有個案或會議摘要；三、了解細胞來源與製備品質（參見本站關於細胞製劑生物安全的專文）；四、評估自身是否適合、有無禁忌，並與主治腫瘤科醫師討論標準治療的優先順序；五、警惕把仍在試驗階段的療法描述成「已成熟選項」的宣稱。細胞療法對實體腫瘤的突破值得期待，但現階段更需要以證據與風險並重的態度來看待。

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參考資料

· 美國食品藥物管理局（FDA）。已核准之細胞與基因療法產品清單。https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products · Hou AJ, Chen LC, Chen YY. Navigating CAR-T cells through the solid-tumour microenvironment. Nature Reviews Drug Discovery. 2021;20(8):586-604. · MacKay M, Moore JE, Hudecek M, et al. The therapeutic landscape for cells engineered with chimeric antigen receptors. Nature Biotechnology. 2020;38(2):233-244.

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